UNA SVOLTA NELLA LOTTA CONTRO L'ALZHEIMER

 Dopo un quarto di secolo di infruttuosa ricerca su  questo invalidante morbo,  da qualche tempo sempre più insistentemente si parla di uno spiraglio, ma forse anche di qualcosa di più, che si sta aprendo sullo studio delle cause dell’Alzheimer

di Alberto Zei  

Le cause del morbo -  Si tratta di cause ancora non completamente conosciute ma sufficienti per intraprendere una nuova sperimentazione mirata alla realizzazione di un farmaco adatto a debellare questa terribile malattia.

La ricerca si è finora svolta nel campo fisiologico  per comprendere il meccanismo che degenera la struttura neuronale, soprattutto della corteccia celebrale, ma non solo, a cui sono imputabili le funzioni più nobili del cervello e quindi della vita relazionale delle persone colpite. Ma dopo anni ed anni  di vane ricerche su presidi biologici impropri, sembra ora che sia stato individuato ciò che determina la malattia. È anche vero che se la ricerca non avesse proceduto per tentativi e  senza alcun apprezzabile risultato sulle cause che originano  lo sviluppo di questo invalidante morbo, difficilmente qualcuno avrebbe potuto andare oltre e individuare con il tentativo nella giusta direzione, le possibili cause.

 L’origine dell’Alzheimer ha luogo nella regione laterale dell’ ippocampo chiamata  Corteccia Entorinale Laterale, Questa parte del cervello svolge un ruolo di fondamentale importanza nella conservazione della memoria a lungo temine.  Successivamente  la  degenerazione si propaga alla zona del  cervello coinvolta  nell’orientamento; poi ancora  in  altri settori  della corteccia cerebrale.

Grovigli di fibrille e placche

Sugli effetti del morbo di Alzheimer, ovvero, sulle sue devastanti conseguenze, è quasi tutto noto, poco invece si conosce sulle  nuove prospettive di indagini e cura, dalle quali è interessante comprendere  il meccanismo e soprattutto la sequenza dei fattori originari e scatenanti la malattia e la sua progressione fortemente invalidante. Si tratta di un passo molto importante per non dire essenziale, della ricerca sulle probabili cause che determinano la più che evidente necrosi di un numero sempre maggiore di neuroni, con formazione all’interno della struttura cerebrale,  addirittura di vuoti per  distruzione di materia,  riempiti solo di liquido cefalorachidiano.

 La differenza volumetrica cerebrale rende evidente

il grado di degenerazione causato dalla malattia

La  ricerca  fino adesso, consisteva soprattutto nell’ individuare quali fossero i motivi  che intervenivano direttamente nella necrosi dei neuroni causati dalla  proteina Tau e dalla proteina beta amiloide, βA. Su queste due proteine infatti, si è svolta da circa venti anni  la ricerca  di come prevenire gli effetti  delle anomalie strutturali all’interno della cellula, capaci  di compromettere funzioni nutrizionali e metaboliche da parte della prima, e,  delle difficoltà extracellulari di sinapsi tra i vari neuroni da parte della seconda. I risultati però, come tutti sappiamo, non sono stati eccessivamente incoraggianti.

                                   

                                                              

La figura in alto rappresenta la normale configurazione dei neuroni. Quella in basso  evidenzia invece, la presenza  di placche beta amiloide intercellulari che impediscono progressivamente i collegamenti sinaptici tra i vari neuroni ostacolando il passaggio dell’informazione nervosa verso l’organo elettivo a cui questa è destinata.

Essendo le proteine beta amiloide piuttosto appiccicaticce, queste placche si accumulano  all’esterno delle cellule, unitamente a frammenti e cataboliti che catturano.

Il cambiamento  - Quando non si consegue alcun  risultato ricercando invano  in un settore tutto ciò che è possibile cercare, esiste allora una sorta di regola generale secondo cui,  è del tutto inutile indugiare oltre. È stato così che  avvalendosi dell’intuizione, la ricerca si è spostata su altri settori in cui i valori riscontrati apparivano però più che normali. Forse è stato proprio questa più che normalità che ha fatto comprendere che si trattava di un paradosso, in quanto non era la carenza di qualcosa che causava la sofferenza cellulare ma al contrario, era la sovrabbondanza della materia prima che in qualche modo entrava nella struttura neuronale determinando un  cambiamento.

Non è dato sapere quale sia stato la ragione di questa svolta, ma non è un caso ad esempio in fisica quantistica, che il regime di sovrabbondanza determini una mutazione di stato che diversamente non è possibile raggiungere, anche se il cambiamento alla fin fine, necessita di un solo elemento per verificarsi.

Le ultime ricerche si sono così diversificate in due filoni di indagine verso il target di questa patologia, ipotizzandone  rispettivamente le cause non direttamente nei fattori  scatenanti, come avveniva  nel passato per la proteina Tau, e per la βA, anche se si rende necessario per meglio comprendere l’intero sistema produttivo, approfondire la conoscenza sia dell’una che  dell’altra proteina. L’attuale ricerca che è improntata in modo inferenziale verso le cause primarie, ovvero verso i precursori delle  due proteine, sembra aprire qualcosa più di un raggio di speranza della risoluzione di questo sconcertante stato patologico che l’Alzheimer rappresenta.

La proteina Tau

Entrando un po’ più nel merito del sistema neuronale di cui si tratta,  è opportuno ricordare che la proteina Tau  ha soprattutto la  funzione  biologica di stabilizzare le altre  proteine che partecipano alla formazione del  citoscheletro del neurone.

La funzione della proteina Tau  è quindi,  quello di rendere saldi i micro tuboli  che sono costituiti dalle proteine inserite nella struttura di sostegno  della cellula neuronale. La proteina Tau viene sintetizzata attraverso i suoi costituenti  propedeutici. Questa proteina a sua volta, formerà le strutture più complesse, a supporto del  corretto funzionamento dei neuroni. I componenti base, destinati alla costruzione di  queste  strutture in regime di corretto funzionamento, vengono ottenuti in numero sufficiente e necessario  alla costruzione dei relativi aggregati come i micro tuboli neuronali all’interno della stessa cellula.

L’uso  di questa proteina se viene prodotta in modo anomalo, come si vedrà in seguito, rende  le  strutture a cui è destinata, instabili. Ad esempio, il citoscheletro dei  microtuboli nei quali scorrono sostanze nutritive e cataboliche destinate provenienti dagli stessi neuroni, con l’impiego di proteina Tao alterata, in breve tempo si scompone  fino alla disfunzione e alla conseguente  necrosi.

I microtubuli costituiscono assieme ai microfilamenti e ai filamenti intermedi il citoscheletro - La proteina tau tiene coeso il microtubolo

La sovrabbondanza  per iperproduzione di proteina Tau  e la conseguente  iperfosporilazione che questa proteina  acquisisce, rende la stessa proteina inadatta per saldare la struttura dei microtuboli. Le conseguenze sono la  instabilità strutturale che porta allo sfaldamento degli stessi microtuboli e quindi alla morte progressiva di importanti masse  di neuroni.

E’ stato fatto un  esempio molto calzante  per avere una maggiore rappresentazione di immagine sulla consistenza delle strutture che contengono i neuroni e che a causa dei componenti inadatti si destabilizzano. Si immagini un binario tenuto insieme dalle traverse sulle quali dovrebbe essere ancorato;  ma se a causa della  loro differente forma, alcune di esse una volta inserite, non si prestano a bloccare  la ferrovia perché  troppo lunghe o troppo corte, prima o poi un binario del genere fa deragliare il treno. 

Il  deleterio aspetto di questa malattia è che la progressione della perdita della memoria delle persone colpite,  continua fino alla totale drammaticità, le cui conseguenze rendono l’ ammalato  come un vegetale, incapace persino di riconoscere i propri familiari.

                                       

I grovigli di fibrille raffigurati sono costituiti soprattutto da ammassi di neurofilamenti di  proteina tau,  avvolti a spirale. Questi agglomerati si formano all’ interno e talvolta anche all’esterno dei  neuroni.

Tipicamente durante la malattia, le proteine Tau  si addensano all’interno della cellula che  con crescente difficoltà,  solo inizialmente riesce ad espellerle unitamente  ad altri cataboliti.

    

La perdita della conformazione  fisiologica corretta dei microtuboli e provocata dalla stessa proteina Tau che   a causa della iper-fosforilazione patologica che subisce non riesce a affastellare nel corretto modo i microtuboli che si sfaldano, provocando la conseguente morte cellulare.

Si accenna soltanto per completare il quadro di sinergie cellulari che   due   “proteine vettrici” la dineina e chinesina, preposte al trasporto all’ interno dei microtuboli delle varie sostanze, hanno crescente difficoltà a transitare; è vero che la cellula assicura per un certo tempo le proprie esigenze ricorrendo a  sistemi diversi ma molto meno efficienti. Quando però,  il passaggio di queste sostanze diviene impossibile i mocrotuboli si disgregano e il neurone muore.

La proteina Tau - La  proteina Tau, si altera nel caso particolare che qui interessa,  se subisce una addizione di un gruppo fosfato. In tal caso diviene portatrice di una mutazione appunto, per  fosforilazione e iper-forforilazione.  Per effetto di questa mutazione, la sua stessa produzione si incrementa divenendo sovrabbondante; ma la causa dell’insorgenza dello stato patologico del sistema neuronale  non è imputabile direttamente a questa proteina, come era ritenuto nel passato.  Ora tutto lascia credere  di trovarsi sulla strada giusta in quanto l’eccesso  di  proteine Tau iper-fosforilate porta alle stesse ad aggregarsi tra di loro formando dei grovigli di fibrille insolubili ostruendo il passaggio delle sostanze necessarie alla vita stessa dei neuroni. Questa sorta di degenerazione neurofibrillare endoneuronica è causata dalla   iperfosforilazione della proteina Tau.  Si tratta di accumuli  di neurofilamenti contorti in spirali ed aggregati tra di loro  a seguito della trasformazione subita dai tagli anomali della proteina Tau. I tagli che qui interessano, sono prodotti da un tipo di enzima chiamato chinasi e sono  differenti, da  quelli  standard a causa della iper- fosforilazione di solito correlata.

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Ruolo della proteina Tau  nella coesione dei microtubuli

La proteina Tau  è, come detto, parte integrante del materiale con il quale sono formati i micro tuboli. La funzione che svolge è soprattutto quella di stabilizzare le sub unità di tubolina, creando una  struttura legante degli stessi micro tuboli i quali nella loro corretta forma e dimensione trasportano oltre che le sostanze nutrienti al neurone, quelle tossiche  da espellere, lungo l’assone del neurone. Se ciò  però non avviene,  in quanto  la proteina Tau non svolge in modo corretto la propria  funzione, è perché questa acquisisce uno o più radicali dell'acido fosforico, ossia, diviene  iper-fosforilata. In questo caso  il legame dei micro tuboli  viene compromesso degradando l’intera impalcatura del cito scheletro neuronale.  Oltre a questo, la proteina Tau con la sua iper fosforilazione dà luogo alla formazione  di anomali aggregati insolubili di fibrille della stressa  proteina e di altre sostanze che non venendo correttamente espulse attraverso i microtuboli,  divengono  tossiche.

 La carenza di funzionalità dei microtuboli, sia per l’espulsione di cataboliti, sia per l’introduzione all’interno della cellula di sostanze  nutritive,  porta a morte gli stessi neuroni

 La conseguenza, come detto,  è la progressiva destabilizzazione della   forma dei cito scheletri da cui deriva la necrosi dei neuroni. In altri termini, si può dire che la neurodegenerazione e la conseguente morte dei neuroni sarebbero imputabili  all’ eccesso di proteina tau,  correlata alla iperfosforilazione.

Il salto qualitativo della conoscenza dei rimedi opponibili al morbo di Alzheimer, come meglio si vedrà anche dalla formazione della proteina  beta amiloide, è adesso quella di ricercare la genesi della patologia, non direttamente sugli  effetti  che la scatenano, ma sulle anomalie proteiche dei precursori di prima, di seconda o terza generazione. Sarebbero questi che non riuscendo  a moderare il ritmo eccessivo di produzione, da un lato rendono instabili le  condizioni di successiva elaborazione  biologica dei derivati, mentre dall’altro causano nei  prodotti inter-cellulari realizzati  carenze qualitative.

                                                               APP e relativi filamenti                      

  La proteina beta amiloide (βA) -  L’ altro filone della ricerca consiste nell’osservazione della crescita abnorme della proteina beta amiloide,, deputata alla  alimentazione indiretta dei neuroni. La proteina βA  è infatti,  un enzima che ha la funzione di catalizzare la digestione cellulare dell’ dell'amido, e di rimuovere altre sostanze giacenti, tra cui il  maltosio.

La produzione di βA anche in questo caso,  non è autonoma ma viene sensibilmente  stimolata dalla sovrabbondanza del proprio precursore proteico, individuato nella Amyloid Precursor Protein, (APP), il quale con una  spirale perversa  darebbe luogo all’iperproduzione della βA.

Questa proteina è essenzialmente posta tra le membrane cellulari esterne, e interviene  negli  scambi tra il citoplasma e l’esterno della cellula.  La patologia che la riguarda, come sarà meglio precisato in seguito, consiste nella sua iperproduzione di βA e nel  conseguente accumulo non fisiologico, che impedisce progressivamente la funzione vitale della cellula neuronale, fino ad interrompere progressivamente le varie sinapsi, ossia, le comunicazioni tra i vari neuroni, provocandone la morte.

                                   

Il taglio enzimatico della proteina beta amiloide - Eccesso di beta amiloide che forma placche 

Il  taglio corretto avviene  da parte  dei rispettivi enzimi nella  forma  delle dimensioni standard. Nella malattia invece, questo taglio ha luogo  in modo anomalo, in quanto le misure dei segmenti proteici eccedono  la tolleranza compatibile per un loro corretto impiego; si tratta essenzialmente di legami delle strutture intercellulari a cui la proteina Tau  è destinata.

L’ APP  viene sezionata in frammenti attraverso tre enzimi proteolitici individuati con  alfa, beta e gamma secretasi per far parte della struttura del citoscheletro dei neuroni. Si formano in tal modo tre frammenti. Il frammento denominato P3  non è tossico. Al contrario quando il taglio della  APP viene operato dagli enzimi beta- e gamma, si può produrre un peptide β-amiloide non tossico, oppure la  β-amiloide tossica, i cui frammenti si aggregano negli spazi tra i neuroni contigui.

 Anche in questo caso e  in particolarmente in questo, è stato accertato che quando la βA si trova presente in eccesso nelle strutture neuronali rispetto alla quantità standard, contrariamente a quanto finora è avvenuto, la causa non va ricercata nella sua anomala produzione ma in quella delle sostanze proteiche precursori. È infatti è a causa dell’eccesso di queste che  la frenetica elaborazione biologica nella fase successiva,  non riesce a tagliare la misura dei singoli prodotti nelle giuste dimensioni necessarie alla loro corretta funzione.

In altri termini la βA in grado di assemblarsi in strutture filamentose che danno luogo ad anomali agglomerati  fibrillari tra le varie cellule. Si tratta di placche costituite  da una sostanza vischiosa che come tale, tende ad aggregarsi e da accumularsi nel tempo in placche appiccicose che impediscono il corretto funzionamento dei  collegamenti tra neuroni, ovvero delle e sinapsy; mentre la progressiva diffusione nell’ area celebrale di questo stato  è causa della necrosi di ulteriori  neuroni, soprattutto  nell’ ippocampo e in altri importanti presidi neuronali.

Questo significa, come detto,  soprattutto che quando l’App,  è in iper-produzione, questa si presta ad un taglio imperfetto. E allora che la  βA che esprime il segmento tagliato, si  trasforma per la sua stessa esuberanza in placche che si depositano all’esterno delle cellule neuronali determinando progressivamente un impedimento alle sinapsi e quindi allo scambio di comunicazioni cerebrali relative alle varie funzioni.

 Collegamento tra neuroni impediti  dalle placche – Una parte dei terminali dendritici  o degli assoni,  in cui hanno luogo le sinapsi per i passaggi delle informazioni, vengono impediti dalla presenza delle placche

D' altra parte la stessa APP è a sua volta correlata con  altri fattori che, senza voler uscire dall’ argomento trattato,  si fa soltanto notare che questi stessi sono causa di ulteriori danni neuronali per interferenza sul RNA  che causa  l’ insorgenza della sindrome di Down. Ove un risultato fosse conseguito nella  direzione intrapresa del morbo di Alzheimer, in virtù del salto qualitativo verso la soluzione genetica molto probabilmente correlata  anche  con il morbo di Down, ognuno potrebbe immaginare quali immensi benefici verrebbero raggiunti.

Ecco che a questo punto la ricerca pubblica e privata non possono non  valutare il rapporto costo/beneficio sociale ma anche economico, che deriverebbe da  un vincente investimento finanziario relativo alla individuazione della corretta terapia preventiva e curativa,  a beneficio dell’intera umanità.

La nuova ricerca -  Ora, come detto, una parte della Ricerca si è orientata nella direzione del taglio enzimatico della APP che produce la beta amiloide, ipotizzando,  la causa della malattia  nella stessa APP; ma la APP è a sua volta, controllata da proteine di fissaggio chiamate appunto, “proteine che legano il RNA”.  Se queste proteine sono alterate, ecco che allora la iperproduzione di APP potrebbe essere imputata proprio al loro stesso anomalo funzionamento.

Da ciò si evince che il sistema di regolazione della APP, potrebbe essere il bersaglio da centrare nel morbo di Alzheimer.

Si può quindi dire che tra la proteina beta amiloide iperespressa dalla App e  e la proteina Tau fosforilata, esiste una correlazione, e, quindi entrambi i filoni di ricerca sopra accennati hanno ragion d’essere privilegiati.

Quanto alla iperproduzione della proteina Tau, sorge il chiaro sospetto che questa iperespressione possa riguardare la  qualità della APP per causa della propensione acquisita a derivare proteina Tau iper- fosforilata. Vi sono infatti, le proteine di fissaggio che, come detto, controllano la produzione della stessa APP. Quindi potrebbe essere la presenza eccessiva di questo precursore proteico a determinare o almeno, a contribuire  all’incremento della produzione della iperfosforilata proteina Tau.

Oltre a questo  vi sono anche altri filoni di ricerca inferenziale sugli effetti della proteina Tau.

Un ulteriore  importante considerazione che scaturisce da tutto ciò che precede, si incentra sul fatto obiettivo ed accertato che non tutti i pazienti portatori di placche amiloidi si relazionano intellettualmente con la decadenza delle funzioni cerebrali, tipiche del morbo di Alzheimer. Diversamente, infatti,  questo morbo non produce dei particolari sconti soggettivi a chi ne è affetto,  tanto da consentire  a taluni la loro lucidità mentale ed impedendo ad altri persino le espressioni affettive nei confronti dei propri familiari, che sono le ultime a morire.

A questo punto si ha sempre più cognizione di  ritenere  che non sono le placche che determinano la morte dei neuroni (anche perché al massimo,  dovrebbero impedire le sinapsi lungo gli assoni),  bensì queste stesse sostanze bloccate all’interno dei microtuboli.

Le placche  amiloidi potrebbero rappresentare aspetti scollegati dalla vita dei  neuroni in quanto queste sembrano interferire soltanto sulla capacità di scambio sinaptica delle informazioni inter neuronali, Considerando però la molteplicità delle ramificazioni sinaptiche in assoni e dendriti  di cui ogni singola cellula è dotata, la percentuale di decadenza della qualità di scambio delle informazioni è più o meno direttamente proporzionale alle loro interruzioni.

I neuroni sani richiamano la forma dei polipi per il loro corpo rotondeggiante  da cui dipartono  lunghe appendici. Sono proprio questi prolungamenti, che  collegano le varie cellule neuronali attraverso le sinapsi, moltiplicando in tal modo, le possibilità in virtù del  gran numero dei neuriti e dendriti (appendici terminali del neurone) di cui sono dotate.                                                                  

 Le placche che si formano tra i neuroni impediscono,  in relazione allo spazio occupato, i collegamenti sinaptici, i quali  tuttavia continuano, compatibilmente al danno subito,  ad esercitare la loro funzione attraverso la parte strutturale residua.

Resta quindi il factor comune da valutare  che è quello della presenza tossica della proteina Tau iper fosforilata, la quale non adattandosi ai componenti dei micrtuboli  da affastellare per la impropria misura del taglio ricevuto,  oltre ad impedire all’interno degli stessi  il passaggio delle sostanze necessarie alla vita della cellula, determina per l’incapacità di fissaggio anche il disfacimento della struttura dei micro tuboli e quindi, la morte cellulare.

Le  prospettive -  che questo terribile morbo fino adesso ha lasciato intravedere nel futuro, in virtù della maggiore lunghezza di vita del genere umano, è  quello di un severo, molto severo, incremento percentuale della popolazione colpita, che stime accreditate si orientano nei prossimi decenni intorno al 400% delle attuali patologie. Questo rappresenterebbe senza un cambiamento qualitativo della ricerca,  l’ aggravamento di un problema senza soluzione.

In valore assoluto in Italia i casi di Alzheimer si attestano su 1,2 milioni per i quali vengono spesi 12 miliardi di euro, di cui otto dalle famiglie e quattro dallo Stato. E ciò senza poter prescindere dall’ulteriore sofferenza degli affetti familiari che è immensa.

A questo punto è coretto chiederci se, le cospicue sovvenzioni soprattutto pubbliche a favore della ricerca su questa patologia, debbano continuare dopo un quarto di secolo, ad appiattirsi  nella infruttuosa direzione del passato  o se invece, per indurre gli operatori  ad intraprendere i nuovi filoni di ricerca, non sia il caso  di condizionare maggiori  finanziamenti ai relativi risultati raggiunti.

GLOSSARIO ESSENZIALE

Amyloid Precursor Protein, (APP) - Si tratta di una lunga catena proteica composta da 770 amminoacidi. E’ adsso oggetto d particolare interesse di ricerca  in quanto è ritenuta essere  il precursore della proteina beta amiloide, che sembra essere coinvolta nella malattia di Alzheimer.

Beta Amiloide (βA) -   Ha origine dalla proteina APP (Amyloid Precursor Protein) in un processo, da cui,  quanto qui più interessa viene generato il peptide beta amiloide, (βA)  che è il maggior costituente delle placche amiloidi (o senili).

Acido fosforico -  L'acido fosforico, o acido ortofosforico, è un acido inorganico di formula bruta H3PO4.

Agglomerati  fibrillari -  Si tratta di  agglomerati di neurofibrille formati da fascicoli di filamenti disordinati.

Assone -  L'assone o neurite (in generale, anche i dendriti sono classificabili come neuriti) è un conduttore di impulsi in direzione centrifuga rispetto al corpo cellulare neuronico. L'assone rappresenta l'uscita del neurone che rilascia un impulso.

RNA polimerasi -   si tratta di un’enzima appartenente alla classe delle transferasi.        Transferasi  - Si tratta di un enzima che catalizza il trasferimento cellulare di un gruppo funzionale (come ad esempio un gruppo fosfato, che qui più interessa).

Actina – E’ una proteina di forma globulare che fa parte abbondante di tutte le proteine delle cellule. 

Corteccia cerebrale -  La corteccia rappresenta la parte più esterna del tessuto celebrale umano: è uno strato laminare continuo costituito soprattutto da neuroni; 

Cataboliti - Con il termine catabolismo s'intende l'insieme dei processi metabolici che hanno come prodotti le scorie, ovvero, i cataboliti: il loro smaltimento è detto escrezione.

Collegamenti sinaptici  - Fanno parte del  meccanismo sinaptico. La sinapsi è il punto di collegamento tra due neuroni che si trasferiscono un informazione.

Chinasi -  Sono le proteine che catalizzano la fosforilazione di altre proteine. Le proteine-chinasi aggiungono un gruppo fosfato su amminoacidi specifici della proteina da fosforilare.

Chinesina e  Dineina - La chinesina (o kinesina) è una proteina che, insieme alla miosina (coinvolta in quasi tutti i fenomeni di contrattilità) e alla dineina, appartiene a una famiglia proteica conosciuta con il nome di motori proteici.  La chinesina e la dineina, infatti,  si muovono lungo i microtubuli e trasportano il loro carico in direzioni opposte e cioè, per il nutrimento e per al deizione dei cataboliti.

Citoscheletro - E' una struttura tridimensionale dinamica che riempie il citoplasma. Questa struttura ha sia una funzione contrattile che di sostegno e compartimentazione.

Degenerazione neurofibrillare endoneuronica  - Si tratta di amiloidi fibrillari insolubili che  degenerano fino alla  morte dei neuroni; morte  originata dalla iperfosforilazione della proteina Tau

Forforilazione  - Reazione tra acido fosforico e un altro composto,  con eliminazione di una molecola d'acqua per ogni radicale dell'acido. 

Grovigli di fibrille e placche -  Le fibrille sono delle fibre costituite in più o meno lunghi  filamenti. Nel cervello vengono chiamati  neurofilamenti i quali  hanno mediamente un diametro intorno a 10 nanometri, ovvero, a 100 milionesimi di centimetro. Costituisce i “grovigli” di fibrille”, la proteina β-amiloide (βA), che tende ad aggregarsi in filamenti sovrapposti, detti placche.

Iperespressione -  Iper produzione.

Ippocampo - E’ una zona celebrale chiamata  Corteccia Entorinale Laterale, L'ippocampo è situato nel lobo temporale limbico e svolge  un ruolo importante nella memoria a lungo termine e nell’ orientamento.

Iper-forforilazione - La proteina Tau stabilizza i microtubuli ma se è  mutata (iperfosforilata), provoca invece, gravi malattie neurodegenerative dette taupatie, come la malattia di Alzheimer.

Membrane cellulari esterne - La membrana cellulare, detta anche membrana plasmatica o plasmalemma, è una pellicola  semipermeabile che separa l'interno della cellula dal mondo esterno.

Morbo di Down - E’ detto anche sindrome di Down . Si tratta  di un'anomalia cromosomica che si manifesta attraverso diversi sintomi congeniti: le persone down presentano una disabilità talvolta progressiva molto severa.

Microtubuli - Sono strutture intracellulari costituite da una classe di proteine chiamate tubuline.

Neuriti e dendriti - Sono le appendici terminali del neurone,  ossia, i dendriti e l'assone che  si assottigliano fino al punto terminale . Questi conducono gli  impulsi in direzione centrifuga rispetto al corpo cellulare.  Ogni neurone ha unicamente un assone.

Neuroni - I neuroni sono cellule nervose destinate alla produzione ed allo scambio delle informazioni all’ interno del cervello.

Proteina Tau - Questa proteina stabilizza i microtubuli ma  se mutata (iperfosforilata) provoca gravi malattie neurodegenerative,  come la malattia di Alzheimer.

Peptide – Si tratta di un composto organico risultante dall'unione di due o più molecole di amminoacidi collegati fra loro.

Proteina beta amiloide (βA) - E’ la proteina del  precursore APP. Questa proteina è naturalmente presente nel sistema nervoso, ma per un difetto nei meccanismi del taglio  del suo predecessore APP,  diviene tossica.

Placche beta amiloide - Le placche placche amiloidi, dette anche placche senili, sono formazioni extracellulari costituite da una parte centrale in cui si accumula affastellandosi in placche.

Peptide β-amiloide- La   è un importante fonte del peptide beta-amiloide    i cui frammenti in caso di patologia  si aggregano negli spazi tra i neuroni contigui formando placche amiloidi responsabili di  enormi danni celebrali.

P3 -  Si tratta di un frammento della APP  che non è tossico. Normalmente l'APP viene tagliata da due proteasi:

·                    alfa-secretasi taglia il precursore in corrispondenza di un deterrminato amminoacido;

·                    gamma-secretasi, che attraverso la proteina presenilina, taglia la parte residua all'interno della membrana ad un determinato livello, ottenendo un prodotto innocuo chiamato, appunto  P3.

Enzimi beta- e gamma -  Si tratta di due dei quattro enzimi delle   PLC che qui più interessano. Le PLC sono una famiglia di enzimi che catalizzano in modo selettivo l'idrolisi del calcio. Queste comprendono quattro membri, denominati beta, gamma, delta e epsilon, che si caratterizzano per le differenti modalità di attivazione.

Sinapsi - Le sinapsi sono siti di contatto funzionale tra due neuroni, cioè tra due cellule nervose. Detti anche giunzioni sinaptiche, questi punti di raccordo permettono il collegamento tra neuroni per il passaggio delle informazioni nervose.

 Struttura neuronale – E’ la struttura del neurone. I neuroni sono rivestiti per tutta la loro estensione da formazioni strutturali  di vario tipo.

Sinapsi asso-dendritica – E’  il collegamento  tra l'assone del neurone presinaptico e i dendriti di altri neuroni.

Terminali dendritici -  Questi terminali sono denominati bottoni terminali (o bulbi sinaptici o piedi terminali) e sono preposti alla trasmissione delle informazioni tra i neuroni del sistema nervoso.