Dopo un quarto di secolo
di infruttuosa ricerca su questo
invalidante morbo, da qualche tempo
sempre più insistentemente si parla di uno spiraglio, ma forse anche di
qualcosa di più, che si sta aprendo sullo studio delle cause dell’Alzheimer
di Alberto Zei
Le cause del morbo - Si tratta di cause ancora non completamente
conosciute ma sufficienti per intraprendere una nuova sperimentazione mirata
alla realizzazione di un farmaco adatto a debellare questa terribile malattia.
La
ricerca si è finora svolta nel campo fisiologico per comprendere il meccanismo che degenera la
struttura neuronale, soprattutto della corteccia celebrale, ma non solo, a cui
sono imputabili le funzioni più nobili del cervello e quindi della vita
relazionale delle persone colpite. Ma dopo anni ed anni di vane ricerche su presidi biologici
impropri, sembra ora che sia stato individuato ciò che determina la malattia. È
anche vero che se la ricerca non avesse proceduto per tentativi e senza alcun apprezzabile risultato sulle
cause che originano lo sviluppo di
questo invalidante morbo, difficilmente qualcuno avrebbe potuto andare oltre e
individuare con il tentativo nella giusta direzione, le possibili cause.
L’origine dell’Alzheimer
ha luogo nella regione laterale dell’ ippocampo chiamata Corteccia Entorinale Laterale, Questa parte
del cervello svolge un ruolo di fondamentale importanza nella conservazione
della memoria a lungo temine. Successivamente la
degenerazione si propaga alla zona del
cervello coinvolta nell’orientamento;
poi ancora in altri settori
della corteccia cerebrale.
Grovigli di fibrille e
placche
Sugli
effetti del morbo di Alzheimer, ovvero, sulle sue devastanti conseguenze, è
quasi tutto noto, poco invece si conosce sulle
nuove prospettive di indagini e cura, dalle quali è interessante
comprendere il meccanismo e soprattutto
la sequenza dei fattori originari e scatenanti la malattia e la sua
progressione fortemente invalidante. Si tratta di un passo molto importante per
non dire essenziale, della ricerca sulle probabili cause che determinano la più
che evidente necrosi di un numero sempre maggiore di neuroni, con formazione all’interno
della struttura cerebrale, addirittura
di vuoti per distruzione di
materia, riempiti solo di liquido cefalorachidiano.
La differenza
volumetrica cerebrale rende evidente
il grado di
degenerazione causato dalla malattia
La ricerca
fino adesso, consisteva soprattutto nell’ individuare quali fossero i
motivi che intervenivano direttamente
nella necrosi dei neuroni causati dalla
proteina Tau e dalla proteina beta amiloide, βA. Su
queste due proteine infatti, si è svolta da circa venti anni la ricerca
di come prevenire gli effetti
delle anomalie strutturali all’interno della cellula, capaci di compromettere funzioni nutrizionali e
metaboliche da parte della prima, e,
delle difficoltà extracellulari di sinapsi tra i vari neuroni da parte
della seconda. I risultati però, come tutti sappiamo, non sono stati
eccessivamente incoraggianti.
La figura in alto rappresenta la normale configurazione dei neuroni. Quella in basso evidenzia invece,
la presenza di placche beta amiloide
intercellulari che impediscono progressivamente i collegamenti sinaptici tra i
vari neuroni ostacolando il passaggio dell’informazione nervosa verso l’organo
elettivo a cui questa è destinata.
Essendo le proteine beta amiloide piuttosto appiccicaticce,
queste placche si accumulano all’esterno delle cellule, unitamente a frammenti e cataboliti che catturano.
Il cambiamento - Quando non si consegue alcun risultato ricercando invano in un settore tutto ciò che è possibile
cercare, esiste allora una sorta di regola generale secondo cui, è del tutto inutile indugiare oltre. È stato
così che avvalendosi dell’intuizione, la
ricerca si è spostata su altri settori in cui i valori riscontrati apparivano
però più che normali. Forse è stato proprio questa più che normalità che ha
fatto comprendere che si trattava di un paradosso, in quanto non era la carenza
di qualcosa che causava la sofferenza cellulare ma al contrario, era la
sovrabbondanza della materia prima che in qualche modo entrava nella struttura
neuronale determinando un cambiamento.
Non
è dato sapere quale sia stato la ragione di questa svolta, ma non è un caso ad
esempio in fisica quantistica, che il regime di sovrabbondanza determini una
mutazione di stato che diversamente non è possibile raggiungere, anche se il
cambiamento alla fin fine, necessita di un solo elemento per verificarsi.
Le ultime ricerche si
sono così diversificate in due filoni di indagine verso il target di questa
patologia, ipotizzandone rispettivamente
le cause non direttamente nei fattori
scatenanti, come avveniva nel
passato per la proteina Tau, e per la βA, anche se si rende
necessario per meglio comprendere l’intero sistema produttivo, approfondire la
conoscenza sia dell’una che dell’altra
proteina. L’attuale ricerca che è improntata in modo inferenziale verso le
cause primarie, ovvero verso i precursori delle
due proteine, sembra aprire qualcosa più di un raggio di speranza della
risoluzione di questo sconcertante stato patologico che l’Alzheimer
rappresenta.
La proteina Tau
Entrando
un po’ più nel merito del sistema neuronale di cui si tratta, è opportuno ricordare che la proteina
Tau ha soprattutto la funzione
biologica di stabilizzare le altre
proteine che partecipano alla formazione del citoscheletro del neurone.
La
funzione della proteina Tau è
quindi, quello di rendere saldi i micro
tuboli che sono costituiti dalle
proteine inserite nella struttura di sostegno
della cellula neuronale. La proteina Tau viene sintetizzata attraverso i
suoi costituenti propedeutici. Questa
proteina a sua volta, formerà le strutture più complesse, a supporto del corretto funzionamento dei neuroni. I
componenti base, destinati alla costruzione di
queste strutture in regime di
corretto funzionamento, vengono ottenuti in numero sufficiente e necessario alla costruzione dei relativi aggregati come
i micro tuboli neuronali all’interno della stessa cellula.
L’uso di questa proteina se viene prodotta in modo
anomalo, come si vedrà in seguito, rende
le strutture a cui è destinata,
instabili. Ad esempio, il citoscheletro dei
microtuboli nei quali scorrono sostanze nutritive e cataboliche
destinate provenienti dagli stessi neuroni, con l’impiego di proteina Tao
alterata, in breve tempo si scompone
fino alla disfunzione e alla conseguente
necrosi.
La sovrabbondanza per iperproduzione di proteina Tau
e la conseguente iperfosporilazione
che questa proteina acquisisce, rende la
stessa proteina inadatta per saldare la struttura dei microtuboli. Le conseguenze sono la instabilità
strutturale che porta allo sfaldamento degli stessi microtuboli e quindi alla
morte progressiva di importanti masse di
neuroni.
E’
stato fatto un esempio molto
calzante per avere una maggiore
rappresentazione di immagine sulla consistenza delle strutture che contengono i
neuroni e che a causa dei componenti inadatti si destabilizzano. Si immagini un
binario tenuto insieme dalle traverse sulle quali dovrebbe essere
ancorato; ma se a causa della loro differente forma, alcune di esse una
volta inserite, non si prestano a bloccare
la ferrovia perché troppo lunghe
o troppo corte, prima o poi un binario del genere fa deragliare il treno.
Il deleterio aspetto di questa malattia è che la
progressione della perdita della memoria delle persone colpite, continua fino alla totale drammaticità, le
cui conseguenze rendono l’ ammalato come
un vegetale, incapace persino di riconoscere i propri familiari.
I grovigli di fibrille raffigurati sono costituiti soprattutto da ammassi
di neurofilamenti di proteina tau, avvolti a spirale. Questi agglomerati si
formano all’ interno e talvolta anche all’esterno dei neuroni.
Tipicamente durante la malattia, le proteine Tau si
addensano all’interno della cellula che
con crescente difficoltà, solo inizialmente
riesce ad espellerle unitamente ad altri
cataboliti.
La perdita della conformazione fisiologica corretta dei microtuboli e
provocata dalla stessa proteina Tau che a causa della
iper-fosforilazione patologica che subisce non riesce a affastellare nel
corretto modo i microtuboli che si sfaldano, provocando la conseguente morte
cellulare.
Si accenna soltanto per completare il quadro di sinergie
cellulari che due “proteine vettrici” la dineina e chinesina,
preposte al trasporto all’ interno dei microtuboli delle varie sostanze, hanno
crescente difficoltà a transitare; è vero che la cellula assicura per un certo
tempo le proprie esigenze ricorrendo a
sistemi diversi ma molto meno efficienti. Quando però, il passaggio di queste sostanze diviene
impossibile i mocrotuboli si disgregano e il neurone muore.
La proteina Tau - La proteina Tau,
si altera nel caso particolare che qui interessa, se subisce una addizione di un gruppo
fosfato. In tal caso diviene portatrice di una mutazione appunto, per fosforilazione e iper-forforilazione. Per effetto di questa mutazione, la sua
stessa produzione si incrementa divenendo sovrabbondante; ma la causa
dell’insorgenza dello stato patologico del sistema neuronale non è imputabile direttamente a questa
proteina, come era ritenuto nel passato.
Ora tutto lascia credere di
trovarsi sulla strada giusta in quanto l’eccesso di
proteine Tau iper-fosforilate porta alle stesse ad aggregarsi tra di
loro formando dei grovigli di fibrille insolubili ostruendo il passaggio delle
sostanze necessarie alla vita stessa dei neuroni. Questa sorta di degenerazione neurofibrillare endoneuronica è causata
dalla iperfosforilazione della
proteina Tau. Si tratta di accumuli di neurofilamenti contorti in spirali ed
aggregati tra di loro a seguito della
trasformazione subita dai tagli anomali della proteina Tau. I tagli che qui
interessano, sono prodotti da un tipo di enzima chiamato chinasi e sono differenti, da quelli
standard a causa della iper- fosforilazione di solito correlata.
.
Ruolo della proteina
Tau nella coesione dei microtubuli
La proteina Tau è, come detto, parte integrante del materiale
con il quale sono formati i micro tuboli. La funzione che svolge è soprattutto
quella di stabilizzare le sub unità di tubolina, creando una struttura legante degli stessi micro tuboli i
quali nella loro corretta forma e dimensione trasportano oltre che le sostanze
nutrienti al neurone, quelle tossiche da
espellere, lungo l’assone del neurone. Se ciò
però non avviene, in quanto la proteina Tau non svolge in modo corretto
la propria funzione, è perché questa
acquisisce uno o più radicali
dell'acido fosforico, ossia, diviene iper-fosforilata. In questo caso il legame dei micro tuboli viene compromesso degradando l’intera
impalcatura del cito scheletro neuronale.
Oltre a questo, la proteina Tau con la sua iper fosforilazione dà luogo
alla formazione di anomali aggregati
insolubili di fibrille della stressa
proteina e di altre sostanze che non venendo correttamente espulse
attraverso i microtuboli, divengono tossiche.
La carenza di funzionalità dei
microtuboli, sia per l’espulsione di cataboliti, sia per l’introduzione all’interno
della cellula di sostanze
nutritive, porta a morte gli
stessi neuroni
La conseguenza, come
detto, è la progressiva
destabilizzazione della forma dei cito
scheletri da cui deriva la necrosi dei neuroni. In altri termini, si può dire
che la neurodegenerazione e la conseguente morte dei neuroni sarebbero
imputabili all’ eccesso di proteina tau, correlata alla iperfosforilazione.
Il salto qualitativo
della conoscenza dei rimedi opponibili al morbo di Alzheimer, come meglio si
vedrà anche dalla formazione della proteina
beta amiloide, è adesso quella di ricercare la genesi della patologia,
non direttamente sugli effetti che la scatenano, ma sulle anomalie proteiche
dei precursori di prima, di seconda o terza generazione. Sarebbero questi che
non riuscendo a moderare il ritmo
eccessivo di produzione, da un lato rendono instabili le condizioni di successiva elaborazione biologica dei derivati, mentre dall’altro
causano nei prodotti inter-cellulari
realizzati carenze qualitative.
APP e relativi filamenti
La
proteina beta amiloide (βA) -
L’ altro filone della ricerca consiste nell’osservazione della crescita
abnorme della proteina beta amiloide,, deputata alla alimentazione indiretta dei neuroni. La proteina βA è infatti, un enzima che ha la funzione di catalizzare la digestione cellulare dell’
dell'amido, e di rimuovere altre sostanze giacenti, tra cui il maltosio.
La
produzione di βA anche in questo caso, non è autonoma ma viene sensibilmente stimolata dalla sovrabbondanza del proprio precursore
proteico, individuato nella Amyloid Precursor Protein, (APP), il quale con
una spirale perversa darebbe luogo all’iperproduzione della βA.
Questa
proteina è essenzialmente posta tra le membrane cellulari esterne, e
interviene negli scambi tra il citoplasma e l’esterno della
cellula. La patologia che la riguarda,
come sarà meglio precisato in seguito, consiste nella sua iperproduzione di βA e nel conseguente accumulo non fisiologico, che
impedisce progressivamente la funzione vitale della cellula neuronale, fino ad
interrompere progressivamente le varie sinapsi, ossia, le comunicazioni tra i
vari neuroni, provocandone la morte.
Il taglio enzimatico della
proteina beta amiloide - Eccesso di beta amiloide
che forma placche
Il taglio corretto avviene da parte
dei rispettivi enzimi nella
forma delle dimensioni standard.
Nella malattia invece, questo taglio ha luogo
in modo anomalo, in quanto le misure dei segmenti proteici eccedono la tolleranza compatibile per un loro
corretto impiego; si tratta essenzialmente di legami delle strutture
intercellulari a cui la proteina Tau è
destinata.
L’ APP viene sezionata in frammenti attraverso tre
enzimi proteolitici individuati con
alfa, beta e gamma secretasi per far parte della struttura del
citoscheletro dei neuroni. Si formano in tal modo tre frammenti. Il frammento
denominato P3 non è tossico. Al
contrario quando il taglio della APP
viene operato dagli enzimi beta- e gamma, si può produrre un peptide β-amiloide
non tossico, oppure la β-amiloide
tossica, i cui frammenti si aggregano negli spazi tra i neuroni contigui.
Anche
in questo caso e in particolarmente
in questo, è stato accertato che quando la βA si trova presente in
eccesso nelle strutture neuronali rispetto alla quantità standard,
contrariamente a quanto finora è avvenuto, la causa non va ricercata nella sua
anomala produzione ma in quella delle sostanze proteiche precursori. È infatti
è a causa dell’eccesso di queste che la
frenetica elaborazione biologica nella fase successiva, non riesce a tagliare la misura dei singoli
prodotti nelle giuste dimensioni necessarie alla loro corretta funzione.
In altri termini la βA in grado di assemblarsi in strutture filamentose che danno luogo ad anomali
agglomerati fibrillari tra le varie
cellule. Si tratta di placche costituite
da una sostanza vischiosa che come tale, tende ad aggregarsi e da
accumularsi nel tempo
in placche appiccicose che impediscono il corretto funzionamento dei collegamenti tra neuroni, ovvero delle e
sinapsy; mentre la progressiva diffusione nell’ area celebrale di questo
stato è causa della necrosi di
ulteriori neuroni, soprattutto nell’ ippocampo e in altri importanti presidi
neuronali.
Questo
significa, come detto, soprattutto che
quando l’App, è in iper-produzione,
questa si presta ad un taglio imperfetto. E allora che la βA che esprime il segmento tagliato, si trasforma per la sua stessa esuberanza in
placche che si depositano all’esterno delle cellule neuronali determinando
progressivamente un impedimento alle sinapsi e quindi allo scambio di
comunicazioni cerebrali relative alle varie funzioni.
Collegamento tra neuroni impediti dalle placche – Una parte dei terminali dendritici
o degli assoni, in cui hanno luogo le sinapsi per i passaggi
delle informazioni, vengono impediti dalla presenza delle placche
D' altra parte la stessa
APP è a sua volta correlata con altri
fattori che, senza voler uscire dall’ argomento trattato, si fa soltanto notare che questi stessi sono
causa di ulteriori danni neuronali per interferenza sul RNA che causa
l’ insorgenza della sindrome di Down. Ove un risultato fosse conseguito
nella direzione intrapresa del morbo di
Alzheimer, in virtù del salto qualitativo verso la soluzione genetica molto
probabilmente correlata anche con il morbo di Down, ognuno potrebbe
immaginare quali immensi benefici verrebbero raggiunti.
Ecco che a questo punto
la ricerca pubblica e privata non possono non valutare il rapporto costo/beneficio sociale
ma anche economico, che deriverebbe da
un vincente investimento finanziario relativo alla individuazione della
corretta terapia preventiva e curativa, a beneficio dell’intera umanità.
La nuova ricerca - Ora, come detto, una parte della Ricerca si è
orientata nella direzione del taglio enzimatico della APP che produce la beta
amiloide, ipotizzando, la causa della
malattia nella stessa APP; ma la APP è a
sua volta, controllata da proteine di fissaggio chiamate appunto, “proteine che
legano il RNA”. Se queste proteine sono
alterate, ecco che allora la iperproduzione di APP potrebbe essere imputata
proprio al loro stesso anomalo funzionamento.
Da
ciò si evince che il sistema di regolazione della APP, potrebbe essere il
bersaglio da centrare nel morbo di Alzheimer.
Si può quindi dire che tra la proteina beta amiloide iperespressa
dalla App e e la proteina Tau
fosforilata, esiste una correlazione, e, quindi entrambi i filoni di ricerca
sopra accennati hanno ragion d’essere privilegiati.
Quanto
alla iperproduzione della proteina Tau, sorge il chiaro sospetto che questa
iperespressione possa riguardare la qualità della APP per causa della propensione
acquisita a derivare proteina Tau iper- fosforilata. Vi sono infatti, le
proteine di fissaggio che, come detto, controllano la produzione della stessa
APP. Quindi potrebbe essere la presenza eccessiva di questo precursore proteico
a determinare o almeno, a contribuire all’incremento della produzione della
iperfosforilata proteina Tau.
Oltre
a questo vi sono anche altri filoni di
ricerca inferenziale sugli effetti della proteina Tau.
Un
ulteriore importante considerazione che
scaturisce da tutto ciò che precede, si incentra sul fatto obiettivo ed
accertato che non tutti i pazienti portatori di placche amiloidi si relazionano
intellettualmente con la decadenza delle funzioni cerebrali, tipiche del morbo
di Alzheimer. Diversamente, infatti,
questo morbo non produce dei particolari sconti soggettivi a chi ne è
affetto, tanto da consentire a taluni la loro lucidità mentale ed impedendo
ad altri persino le espressioni affettive nei confronti dei propri familiari, che
sono le ultime a morire.
A questo punto si ha sempre più cognizione
di ritenere che non sono le placche che determinano la
morte dei neuroni (anche perché al massimo,
dovrebbero impedire le sinapsi lungo gli assoni), bensì queste stesse sostanze bloccate
all’interno dei microtuboli.
Le
placche amiloidi potrebbero
rappresentare aspetti scollegati dalla vita dei
neuroni in quanto queste sembrano interferire soltanto sulla capacità di
scambio sinaptica delle informazioni inter neuronali, Considerando però la
molteplicità delle ramificazioni sinaptiche in assoni e dendriti di cui ogni singola cellula è dotata, la
percentuale di decadenza della qualità di scambio delle informazioni è più o
meno direttamente proporzionale alle loro interruzioni.
I neuroni sani richiamano la
forma dei polipi per il loro corpo rotondeggiante da cui dipartono lunghe appendici. Sono proprio questi prolungamenti,
che collegano le varie cellule neuronali
attraverso le sinapsi, moltiplicando in tal modo, le possibilità in virtù
del gran numero dei neuriti e dendriti (appendici
terminali del neurone) di cui sono dotate.
Le placche che si formano tra i neuroni
impediscono, in relazione allo spazio
occupato, i collegamenti sinaptici, i quali tuttavia continuano, compatibilmente al danno
subito, ad esercitare la loro funzione
attraverso la parte strutturale residua.
Resta
quindi il factor comune da valutare che
è quello della presenza tossica della proteina Tau iper fosforilata, la quale non
adattandosi ai componenti dei micrtuboli da affastellare per la impropria misura del
taglio ricevuto, oltre ad impedire
all’interno degli stessi il passaggio
delle sostanze necessarie alla vita della cellula, determina per l’incapacità
di fissaggio anche il disfacimento della struttura dei micro tuboli e quindi,
la morte cellulare.
Le prospettive - che questo terribile morbo fino adesso ha
lasciato intravedere nel futuro, in virtù della maggiore lunghezza di vita del
genere umano, è quello di un severo,
molto severo, incremento percentuale della popolazione colpita, che stime
accreditate si orientano nei prossimi decenni intorno al 400% delle attuali
patologie. Questo rappresenterebbe senza
un cambiamento qualitativo della ricerca,
l’ aggravamento di un problema senza soluzione.
In valore assoluto in
Italia i casi di Alzheimer si attestano su 1,2 milioni per i quali vengono
spesi 12 miliardi di euro, di cui otto dalle famiglie e quattro dallo Stato. E
ciò senza poter prescindere dall’ulteriore sofferenza degli affetti familiari
che è immensa.
A questo punto è coretto
chiederci se, le cospicue sovvenzioni soprattutto pubbliche a favore della
ricerca su questa patologia, debbano continuare dopo un quarto di secolo, ad
appiattirsi nella infruttuosa direzione del
passato o se invece, per indurre gli
operatori ad intraprendere i nuovi
filoni di ricerca, non sia il caso di
condizionare maggiori finanziamenti ai
relativi risultati raggiunti.
GLOSSARIO ESSENZIALE
Amyloid Precursor Protein, (APP) - Si tratta
di una lunga catena proteica composta da 770 amminoacidi. E’ adsso oggetto d
particolare interesse di ricerca in
quanto è ritenuta essere il precursore della proteina beta
amiloide, che sembra essere coinvolta
nella malattia di Alzheimer.
Beta Amiloide (βA) - Ha
origine dalla proteina APP (Amyloid Precursor
Protein) in un
processo, da cui, quanto qui più
interessa viene generato il peptide beta amiloide, (βA)
che è il maggior
costituente delle placche amiloidi (o senili).
Acido fosforico - L'acido fosforico,
o acido
ortofosforico, è un acido inorganico di
formula bruta H3PO4.
Agglomerati fibrillari - Si
tratta di agglomerati di neurofibrille formati da fascicoli di filamenti disordinati.
Assone -
L'assone o neurite (in generale, anche i dendriti sono classificabili come
neuriti) è un conduttore di impulsi in direzione centrifuga rispetto al corpo
cellulare neuronico. L'assone rappresenta l'uscita del neurone che rilascia un impulso.
RNA polimerasi - si tratta di un’enzima appartenente alla classe delle
transferasi. Transferasi - Si tratta di un enzima che catalizza il trasferimento cellulare di un
gruppo funzionale (come ad esempio un gruppo fosfato, che qui più interessa).
Actina – E’ una proteina di forma globulare che fa parte abbondante di tutte le proteine delle
cellule.
Corteccia cerebrale - La corteccia rappresenta la parte più esterna del tessuto celebrale umano: è uno strato
laminare continuo costituito soprattutto da neuroni;
Cataboliti - Con il termine catabolismo s'intende l'insieme
dei processi metabolici che hanno come prodotti le scorie, ovvero, i
cataboliti: il loro smaltimento è detto escrezione.
Collegamenti sinaptici - Fanno parte del meccanismo sinaptico. La sinapsi è il punto di collegamento tra
due neuroni che si trasferiscono un informazione.
Chinasi - Sono
le proteine che catalizzano la fosforilazione di altre proteine. Le proteine-chinasi aggiungono un gruppo fosfato su amminoacidi
specifici della proteina da fosforilare.
Chinesina e Dineina - La chinesina (o kinesina) è una proteina che,
insieme alla miosina (coinvolta in
quasi tutti i fenomeni di contrattilità) e alla dineina, appartiene a una famiglia proteica conosciuta
con il nome di motori proteici. La
chinesina e la dineina, infatti,
si muovono lungo i microtubuli e trasportano il loro carico in direzioni
opposte e cioè, per il nutrimento e per al deizione dei cataboliti.
Citoscheletro - E' una struttura tridimensionale dinamica che
riempie il citoplasma. Questa struttura ha sia una funzione contrattile che di
sostegno e compartimentazione.
Degenerazione
neurofibrillare endoneuronica - Si tratta di amiloidi fibrillari insolubili
che degenerano fino alla
morte dei neuroni; morte originata dalla iperfosforilazione della
proteina Tau
Forforilazione -
Reazione tra acido
fosforico e un altro composto, con
eliminazione di una molecola d'acqua per ogni radicale dell'acido.
Grovigli di fibrille e placche - Le fibrille sono delle fibre costituite in più o
meno lunghi filamenti. Nel cervello vengono chiamati neurofilamenti i quali hanno mediamente un diametro intorno a 10 nanometri, ovvero, a 100
milionesimi di centimetro. Costituisce
i “grovigli” di fibrille”, la proteina β-amiloide (βA), che tende
ad aggregarsi in filamenti sovrapposti, detti placche.
Iperespressione - Iper produzione.
Ippocampo - E’ una
zona celebrale chiamata Corteccia
Entorinale Laterale, L'ippocampo è situato nel lobo temporale limbico e svolge un ruolo
importante nella memoria a lungo termine e nell’ orientamento.
Iper-forforilazione - La proteina Tau stabilizza i microtubuli
ma se è mutata (iperfosforilata),
provoca invece, gravi malattie neurodegenerative dette taupatie, come la
malattia di Alzheimer.
Membrane cellulari esterne - La membrana cellulare, detta anche membrana plasmatica o
plasmalemma, è una pellicola
semipermeabile che separa l'interno della cellula dal mondo esterno.
Morbo di Down - E’
detto anche sindrome di Down . Si tratta di un'anomalia cromosomica che si manifesta attraverso
diversi sintomi congeniti: le persone down presentano una disabilità talvolta
progressiva molto severa.
Microtubuli - Sono
strutture intracellulari costituite da una classe di proteine chiamate
tubuline.
Neuriti e dendriti - Sono le
appendici terminali del neurone, ossia, i dendriti e l'assone che si assottigliano fino al punto terminale .
Questi conducono gli impulsi in direzione centrifuga rispetto al
corpo cellulare. Ogni neurone ha unicamente un assone.
Neuroni - I neuroni sono cellule nervose destinate alla produzione
ed allo scambio delle informazioni all’ interno del cervello.
Proteina Tau - Questa
proteina stabilizza i microtubuli ma
se mutata (iperfosforilata) provoca gravi malattie
neurodegenerative, come la malattia di
Alzheimer.
Peptide – Si tratta di un composto organico risultante
dall'unione di due o più molecole di amminoacidi collegati fra loro.
Proteina beta amiloide (βA) - E’ la proteina del precursore APP. Questa
proteina è naturalmente presente nel sistema nervoso, ma per un difetto nei
meccanismi del taglio del suo
predecessore APP, diviene tossica.
Placche beta amiloide - Le placche placche
amiloidi, dette anche placche senili, sono
formazioni extracellulari costituite da una parte centrale in cui si accumula
affastellandosi in placche.
Peptide β-amiloide- La è un importante fonte del peptide beta-amiloide i cui frammenti in caso di patologia si aggregano negli spazi tra i neuroni
contigui formando placche amiloidi responsabili di enormi danni celebrali.
P3 -
Si tratta di un frammento della APP
che non è tossico. Normalmente
l'APP viene tagliata da due proteasi:
·
alfa-secretasi taglia il precursore in corrispondenza
di un deterrminato amminoacido;
·
gamma-secretasi, che attraverso la proteina presenilina, taglia
la parte residua all'interno della membrana ad un determinato livello, ottenendo
un prodotto innocuo chiamato, appunto
P3.
Enzimi beta- e gamma - Si tratta di due dei quattro
enzimi delle PLC che qui più interessano. Le
PLC sono una famiglia di enzimi che catalizzano in modo selettivo l'idrolisi
del calcio. Queste comprendono quattro membri, denominati beta, gamma, delta e
epsilon, che si caratterizzano per le differenti modalità di attivazione.
Sinapsi - Le sinapsi sono siti di contatto funzionale tra due
neuroni, cioè tra due cellule nervose. Detti anche giunzioni sinaptiche, questi
punti di raccordo permettono il collegamento tra neuroni per il passaggio delle
informazioni nervose.
Struttura neuronale – E’ la struttura del neurone. I neuroni sono rivestiti per tutta la loro estensione da formazioni
strutturali di vario tipo.
Sinapsi
asso-dendritica – E’ il
collegamento tra l'assone del neurone presinaptico
e i dendriti di altri neuroni.
Terminali dendritici - Questi terminali sono denominati bottoni terminali (o bulbi sinaptici o piedi terminali) e sono preposti alla trasmissione
delle informazioni tra i neuroni del sistema nervoso.